【药理毒理】

药理作用：格列吡嗪通过刺激胰腺释放胰岛素，显示急性降低血糖作用。该作用取决于胰岛上功能性β细胞。口服磺脲类降糖药的另一个重要作用机制是胰腺外效应。格列吡嗪具有两种重要的胰腺外作用：增加胰岛素敏感性并降低肝糖生成。重要的是格列吡嗪通过对膳食的反应而刺激胰岛素分泌。

    毒理研究：致癌、致畸、生殖力损害：对大鼠进行20个月研究以及小鼠18个月研究，剂量高达人类最大剂量的75倍，实验结果没有发现药物相关性致癌。细菌和体内致畸试验均为阴性。在雌雄两性大鼠研究中，剂量高达人类用量的75倍，对生殖力没有影响。

　　怀孕：怀孕类型C：大鼠生殖研究中，给予各种剂量，范围为5－50mg/kg，发现格列吡嗪有轻度胚胎毒，这与其它磺脲类药物如甲磺丁脲和妥拉磺脲中观察到的现象类似。这种作用发生在围产期，认为直接与格列吡嗪的药理（降糖）作用有关。在大鼠和兔研究中，未发现致畸作用。对于怀孕妇女无足够的严格对照研究。仅当潜在的益处超过对胚胎的潜在危险时，怀孕期间方应服用格列吡嗪。

　　由于最近的资料表明，怀孕期间异常的血糖浓度与较高的先天畸形发生率有关，故专家们推荐，怀孕期间使用胰岛素以尽可能维护血糖接近正常水平。

　　非致畸作用：据报道，如果母亲分娩时服用磺脲类药物，其新生儿会发生长时间的严重低血糖（4至10天）。多数报道来自于使用长半衰期的降糖药。如果怀孕期间服用格列吡嗪，应至少在预产期前一个月停药。

【药理毒理】本品作用于胃腺壁细胞为H+,K+-ATP酶质子泵抑制剂，选择性对胃酸分泌有明显抑制作用，起效迅速。每日服用一次即能抑制胃酸分泌，作用可持续约24小时以上。

【药代动力学】口服本品后，经小肠吸收，主要分布于胃肠道。血浆半衰期30-60分钟。通常单剂量生物利用度约35%，多剂量生物利用度增至约60%，主要在肝脏代谢。大约服用量的80%以代谢物的形式经尿排泄，其余从粪便排出。

【药理毒理】去氧氟尿苷是一种氟尿嘧啶类衍生物，由肿瘤组织中高活性的嘧啶核苷磷酸化酶转化成氟尿嘧啶（5-FU），发挥其选择性抗肿瘤作用。试验显示去氧氟尿苷的治疗指数高于5-FU。

【药代动力学】

1、血液中浓度：恶性肿瘤患者一次口服去氧氟尿苷（5´-DFUR）0.8g，被迅速吸收，原形药物的血清浓度1-2小时候后达到高峰值，约1ug/ml，之后迅速下降，此外，血中5-FU的浓度也在1-2小时达到最高峰值，其浓度为原形药物的约1/10。

2、组织内浓度：恶性肿瘤患者，一次口服去氧氟尿苷后，测定血中及组织内5´-DFUR、5-FU浓度并加以比较，显示5´-DFUR在血中的浓度比肿瘤组织高，5-FU在肿瘤组织的浓度比血中高。另外，胃癌、大肠癌、乳腺癌、宫颈癌、膀胱癌患者，单次或多次口服本品后，显示肿瘤组织内5-FU的浓度比非肿瘤组织内浓度高的倾向。

3、代谢及排泄：本品由肿瘤组织内的嘧啶苷磷酸化酶分解成5-FU及5-脱氧核糖磷酸。恶性肿瘤患者单次口服本品12小时后，尿中可检出原形药、5-FU及代谢产物5-脱氧-D-核糖醇。

【药理毒理】

药理作用

替米沙坦为一种口服起效的，特异性血管紧张素Ⅱ受体（AT₁ 型）拮抗剂，与血管紧张素Ⅱ受体AT₁亚型（已知的血管紧张素Ⅱ作用位点）呈高亲和性结合，该结合作用持久，但无任何部分激动剂效应。由于替米沙坦导致血管紧张素Ⅱ水平增高，从而可能引起的受体过度刺激效应亦不可知。替米沙坦可致血醛固酮水平下降。替米沙坦不抑制人体血浆肾素，亦不阻断离子通道。血管紧张素转换酶（激酶Ⅱ）亦可降解缓激肽,由于替米沙坦不抑制血管紧张素转换酶，故不会出现缓激肽作用增强导致的不良反应。替米沙坦对其它受体（包括AT₂和其它特征更少的AT受体，功能尚不清楚）无亲合力。
    在人体给予80mg替米沙坦几乎可完全抑制血管紧张素Ⅱ引起的血压升高。抑制效应持续24小时，在48小时仍可测到。
    首剂替米沙坦后3小时内降压效应逐渐明显。在治疗开始后4周可获得最大降压效果，并可在长期治疗中维持。
    动态血压检测显示，服药后降压效果持续超过24小时，包括下次给药前的4小时。这一结果在安慰剂对照的临床实验研究中得到证实;服用替米沙坦40mg和80mg后波谷与波峰的比值持续在80%以上。恢复到基线SBP有明显的剂量-时间依赖关系。此方面关于DBP的数据不一致。
    对于高血压患者，替米沙坦可降低收缩压及舒张压而不影响心率。替米沙坦的抗高血压效果与其它类型的抗高血压代表药物具有可比性。（临床实验研究进行了替米沙坦与氨氯地平、阿替洛尔、依那普利、双氢氯噻嗪、氯沙坦和赖诺普利的比较。）
    替米沙坦治疗如突然中断，数天后血压逐渐恢复到治疗前水平，而不出现反跳性高血压。
    在直接比较两种抗高血压药物的临床试验研究中，替米沙坦治疗组的患者干咳发生率显著低于血管紧张素转换酶抑制剂治疗组。
    替米沙坦对于改善死亡率和心血管疾病患病率的作用目前尚未可知。
毒理学
    在临床前安全性研究中所用的剂量，与临床治疗剂量相当，能引起红细胞指数（红细胞、血红蛋白、红细胞压积）降低和肾脏血液动力学改变（血尿素氮与肌酐增加）以及血压正常的动物血钾升高。在狗可见肾小管扩张及萎缩。大鼠和狗也可见消化道粘膜损伤（糜烂，溃疡或炎症）。这些药理学不良反应，从临床前研究得知是血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ拮抗剂共有的反应，可以使用口服盐类补充剂预防。
    在上述两种属都可见血浆肾素活性增高与肾小球进球细胞肥厚/增生。上述变化，亦是血管紧张素转换酶抑制剂和其它血管紧张素Ⅱ拮抗剂共有的反应，无临床特异性。
    动物实验显示，替米沙坦对于胎仔产后发育有些潜在的不良影响，包括体重减轻，睁眼延迟，死亡率增高。
    体外实验未发现致突变性和相关的诱变活性，在小鼠和大鼠试验中未发现致癌性。

【药代动力学】盐酸特拉唑嗪口服吸收好，服药后1小时血浆浓度达到峰值，其血浆蛋白结合率为90-94%，消除半衰期约为12小时。本品药物原型自尿中排出约占口服量的10%，粪便中排出约占20%，代谢产物自尿中排出约40%，自粪便中排出约60%。本品的药代动力学参数与肾功能无关，食物对生物利用度无影响。